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狼窝2021地址一地址二:吴志猛教授团队在Journal of Medicinal Chemistry发表了关于章鱼型抗体-鼠李糖偶联物募集内源性抗体策略的研究成果(18级博士生周坤为论文一作)

来源:生物工程学院   图文:周志昉 审核:周云龙发布时间 :2022-01-11  点击量:

近期,我校生物工程学院糖化学与生物技术教育部重点实验室吴志猛教授团队在治疗性抗肿瘤单克隆抗体药物方面取得了重要进展,研究成果“Chemical Synthesis of Antibody–Hapten Conjugates Capable of Recruiting the Endogenous Antibody to Magnify the Fc Effector Immunity of Antibody for Cancer Immunotherapy”在国际药物化学顶级期刊J. Med. Chem.上发表(https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01480)。

治疗性抗肿瘤单克隆抗体由于其特异性高、靶向性强和毒副作用低等特点,在临床上已被广泛用于肿瘤疾病的免疫治疗。单克隆抗体通过多种机制发挥抗肿瘤作用,如抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(Complement-dependent cytotoxicity, CDC)等。临床研究证明增强抗体药物的ADCCCDC功能,可显著提高抗体类药物的临床治疗效果。如何增强抗体药物的ADCCCDC活性已成为抗体类生物药研究和开发的热点。

吴志猛教授团队在前期研究基础上,运用抗体偶联药物技术手段,设计和合成了一种形状像章鱼一样的抗体-鼠李糖偶联物(Octopus-like antibody-Rha conjugate),该抗体偶联物可以把人体血清中天然存在的或者通过预免疫产生的大量anti-Rha抗体,募集到肿瘤细胞表面,随后anti-Rha抗体的Fc端进一步与效应细胞或补体结合,可显著提高抗体药物的ADCCCDC免疫活性和抗肿瘤活性(图1)。团队设计和合成了不同长度PEG连接臂的抗体-鼠李糖偶联物,通过体外、体内免疫活性评价,发现PEG2的偶联物表现出最强的免疫治疗效果。小鼠体内抗肿瘤活性研究显示偶联物的肿瘤抑制率为75%,明显优于未修饰利妥昔单抗,且免疫组化分析表面改抗体药物具有良好的安全性(图2)。本研究发展了一种新型技术手段,无需通过复杂的基因工程手段,开发出ADCCCDC活性增强的新一代抗体药物。

1. 抗体-鼠李糖偶联物及其免疫活性示意图

2. 单抗-Rha偶联物的体内抗肿瘤活性评估

我校生物工程学院2018级博士狼窝2021地址一地址二周坤为该论文的第一作者,洪皓飞博士、许菲教授、吴志猛教授为该论文共同通讯作者。研究团队特别感谢中国科学院上海药物研究所黄蔚研究员、江南大学高晓冬教授和藤田盛久教授对本工作提供的帮助。以及博士后创新人才支持计划、国家自然科学基金等项目对本工作提供的资助。上述研究工作得到了博士后创新人才支持计划(BX20200153)、国家自然科学基金(22177040, 32000904, 21907038)等项目的资助。

 

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